1.病因研究进展  随着阿霉素诱导食管闭锁气管瘘胎鼠模型的深入认识，已引起越来越多研究者的兴趣，其热点主要集中在对其胚胎形成的过程，但是至今仍未有一个观点得到大家的公认。

    (1)传统观点：依据Gray和Skandalakis的正常食管分隔的理论，导致气、食管畸形的发育异常的机制为：气食管裂是因为“拉链闭和”分隔过程的完全的失败，单独存在的食管瘘是因为这一过程部分的失败，而食管闭锁合并气管食管瘘是因为前肠细胞物质分布不平衡所导致的。从目前的研究结果来看，尚没有证据支持这一理论。

    2003年，Kluth和Fiegel总结了既往对食管闭锁的发生所提出的各种假说，其中包括食管闭塞再通的异常、气管食管隔特发的偏斜、机械性原因以及食管不正常的伸长导致闭锁、上皮细胞缺乏导致单纯食管闭锁(食管可以补偿，发生几率小)、组织发育平衡理论(如果气管部分过多，则会导致食管部分组织缺乏，因而形成背侧组织缺乏)等理论，但是均没有实验结果或确切的胚胎学依据证实。

    (2)气管芽萌出或延长障碍：Prossogel等观察阿霉素诱导畸形胎鼠发育的结果：在12d胎龄时，与正常对照组此时气管、食管已完全分离相比完全不同，畸形鼠中仍保存着共同的气食管管道，末端三分为背侧的食管及腹侧两只支气管。前肠的腹侧半与两支气管的PAS染色阳性。故提出以下的理论：先天性食管闭锁的产生可能是因为气管芽发出的位置下移，而不是气管芽萌出延迟导致的。

    Merei等认为在胚胎异常的气食管发育中，肺芽萌出正常，但是气管的正常发育或延长未出现。这样的结果就是，不是发育出一小段气管(真正的)，就是根本没有正常的气管发育，伴有肺芽维持处于前肠起始处。其后有两种补偿机制：①前肠过度生长。他们观察到，在11.5d胚中，肺芽与对照组处于相同的脊椎水平，12d胚中肺芽的位置与对照组一样，但正常气管缺如或部分发育，前肠管腔在头侧向尾侧的方向上逐渐变细。最细处与肺芽起始接近。因此，一种前肠在短时间内的快速生长或伸长是可能的；②上段前肠囊袋发育。在大多数标本中，这一盲袋自背侧发出。这可能是因为背侧细胞的生长潜力较大，在背侧细胞发育失败时腹侧细胞才发育。在这种补偿机制失败的时候，上部盲袋发育失败。

    (3)食管闭锁为始动因素：Crisera等在1999年的研究中，展示了矢状位切片中先天性食管闭锁含有呼吸样假复层柱状上皮，由此他们认为，先天性食管闭锁是气管的“第三个”分支。这一分支由支气管的二分杈处发出向下生长至胃处，然后，可能与胃“融合”重建前肠的连续性。为了验证先天性食管闭锁的呼吸性起源，其后的研究发现，在模型胎鼠先天性食管闭锁中TTF-1因子(thyroid transcription factor1)阳性。在前肠发育时，TTF-1主要位于呼吸源性组织中，HNF-3β(hepatocyte nuclearfactor-3β)最初广泛存在于前肠源性的组织；生后，这两种因子都局限存在于远端呼吸道。这一小组的Spilde等证实这两种因子同样存在于新生儿的先天性食管闭锁中。在2002年，Spilde等在实验中证实了，在12.5d胚胎中可见三分支的气管芽，中间一支向尾侧延伸，但终结于一个球根状盲端。

    (4)其他：Williams等观察到在阿霉素诱导胚鼠中13d起，随着初级支气管的发育，支气管的发育变的明显起来。可以见到凋亡主要位于两个区域：第一个区域从喉至气管隆突下，前肠的背侧食管间质中。在隆突下区域凋亡最为明显。第二个区域是喉间质中及咽或喉周远端腹侧上皮细胞中。但他们没有证实在13d的胚胎中食管上部盲袋存在凋亡。在对照组中12d初，发育了的支气管自前肠分离出来。12.5d，在气食管分离处的前肠侧壁可以见到大量的凋亡。但到13d，在气管食管分隔区域周围凋亡就消失了。而且，气、食管的分离即将完成。他们推论导致食管闭锁并气管食管瘘(或气管发育不全)的决定性的损伤发生在更早的时期或与凋亡无关。

    脊索正常自前肠分离对衍生于前肠的组织正常发育是必需的。通常认为，脊索可以产生信号诱导、塑型毗邻的内胚层和中胚层组织。Vleesch等利用阿霉素诱导大鼠模型，获得的胎鼠均表现前肠的发育异常。在颈1～胸2脊柱节段之间所有的有先天性食管闭锁均存在脊索的异常分支。在正常胚鼠中，到11d脊索从前肠分离出来。从14d脊索开始阶段性的退化。在阿霉素致EA-TEF和TA中，到16d，脊索仍然清晰可见，并且有着不正常的分支。位于脊柱与前肠的间质之间的不正常的分支到18d才退化。他们提出：在包绕前肠的间质组织中缺乏抑制因子可能导致脊索细胞在此的残留和退化延迟。

    2.发病机制研究进展

    1.辅助诊断检查进展

    (1)实验室检查进展：

    (2)特殊检查进展：食管造影检查应注意的几个问题：①造影前，立位胸腹透视或摄片，观察胸部改变，腹部气体分布及有无其他畸形，如视胃内有气泡影，小肠充气常提示食管闭锁Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型。②仔细观察上纵隔，锁定食管闭锁盲端位置，确定有无瘘口。③76%泛影葡胺2ml经导管注入检查，观察清楚。正侧位点片后立即慢慢拔管，食管盲端不存留造影剂，如有造影剂立即缓慢抽出。充分减少胃管在食道盲端内的停留时间。④检查全过程中，动作要轻，特别当导管进入食道盲端时插管要慢，以防损伤食管壁。⑤务必选择新生儿专用细胃管。避免导管过长而卷曲于食管盲端而使食管扩张，压迫气管前移，管腔变窄，导致患儿窒息、青紫、呼吸窘迫。对少数诊断不明的病例可注入少量造影剂，观察闭锁盲端位置，有无瘘口。⑥当发现有食道闭锁并肛门闭锁等时，应想到有VACTERL综合征的可能，积极寻找其他畸形，以免漏诊。⑦如食管闭锁盲端位于第2胸椎体水平，则应估计两端距离较大为ⅢA型；如果食管闭锁盲端在第3～4胸椎水平，则通常属于ⅢB型。⑧术后最致命的并发症是吻合口瘘。吻合口瘘最常见原因为吻合口张力过大及吻合口缺血。术后出现患儿呛咳等症状，肺部出现湿啰音时，造影检查特别注意吻合口部位。翻转体位，仔细查找。

    2.临床诊断进展  对食管闭锁及气管瘘早期诊断和适时早期手术治疗是新生儿存活的根本条件。争取在生后1～2d诊断，将明显提高食管闭锁患儿的存活率。早期诊断应根据以下两点。①临床表现：食管闭锁患儿常因大量唾液不能下咽而误吸导致吸入性肺炎，同时，Ⅲ型患儿酸性胃液可反流入气管，引起严重的化学性肺炎，故常表现呛咳、发绀、呼吸困难。对出生后出现口腔明显分泌物增多或口吐白泡沫样液，进食后呛咳、发绀伴呼吸困难，甚至窒息，应考虑食管闭锁可能；②病史：A.产前有羊水过多史或B超提示胎儿无胃泡影。B.是否早产，体质量是否偏低。根据以上两点可诊断性插胃管，如插管有受阻感或反复折返回口腔，临床上应考虑食管闭锁，行水溶性碘化油造影可确诊，摄片后快速吸出造影剂，以免反流入气管内，造成危险。腹部立位平片有助于分型。

    1.手术治疗  尽早手术是提高患儿生存率的关键，1962年Waterson提出判断食管闭锁患儿预后的3个危险因素：低出生体质量、肺炎及严重的伴发畸形，依此作为术式选择及预后评定的标准。手术方式有经胸膜外入路和经胸膜腔入路。经胸膜外入路有以下优点：①胸膜外入路不入胸腔，减少对呼吸功能、循环功能的影响，利于术后肺炎吸收，减少呼吸并发症。②一旦术后发生吻合口瘘，不与胸腔相通，可从后纵隔直接引流。胸膜外引流管可减少术后创面积液及较早发现吻合口瘘，同时发现吻合口瘘时也有利于引流及冲洗。手术要点：尽可能避免损伤胸膜，尤其在胸膜顶，肺门处，食管气管仔细游离切断，注意游离吻合食管两端要恰当，游离食管过长，易出现食管吻合口血运供应不足，易发生吻合口瘘，游离过短，吻合口张力过大，也易出现吻合口瘘。对于盲端距离过长的病例，可先行胃造瘘及食管近端造瘘，后行结肠代食管重建术。

    食管闭锁术后并发症有如下几点分析。①肺并发症：肺炎最为常见，对患儿加强呼吸管理，常规用抗生素，肺炎一般可缓解。②吻合口瘘：是术后较常见的并发症，常在术后4～5d发生。若胸膜外引流物呈白色泡沫状，应警惕有吻合口瘘的可能，早期X线摄片可确诊。小的瘘孔若充分引流，多数可愈合。何小军等报道Ⅲ型食管闭锁手术9例。2例吻合口瘘，经加强抗感染和长时间营养支持治疗，引流后瘘口愈合。总结防治吻合口瘘应注意：吻合技术的改进，采用6-0可吸收线单层吻合；减少吻合口张力，既要游离食管，又要避免过度游离而破坏血供，上部盲端血供较丰富，可充分游离，下部不宜过多分离；可采用Livaditis食管肌层环切或近端食管瓣翻转法延长食管等。治疗的关键在于早发现，加强营养支持，保持引流通畅，加强抗生素使用，瘘口多能愈合。有报道早期发现瘘口，可在支气管镜下配合透热疗法用纤维蛋白胶修补瘘口，成功率达85%。③食管狭窄：由于吻合是在近端明显扩张的盲端与细小狭窄的远端吻合，术后狭窄，发生率在18%～50%。术后食管造影，若吻合口通过造影剂不畅，早期行扩张治疗。其中球囊扩张治疗术后吻合口狭窄已作为首选治疗手段。有学者提出术后常规行扩张术，但研究证明保守观察并根据临床征象再行扩张术的方案较常规行扩张术优越。④气管软化症及胃食管反流(GER)术后常出现气喘、咳嗽等呼吸道症状时，经支气管镜检查及螺旋CT扫描可确诊气管软化症，症状不能缓解者宜急诊开胸，将无名动脉及主动脉固定在胸骨后缘。术后出现GER的原因可能与食管成形后致腹段食管上提有关，亦伴先天性食管狭窄等因素。经保守治疗不能缓解，可行防反流手术。

    吻合术后的并发症的快速认识、吻合口狭窄扩张和气管软化及GER的治疗与食管闭锁患儿的存活率呈正相关。因此早期诊断，及时手术及术后在NICU的细致观察和护理，对出现的并发症妥善处理等均十分重要。

    2.介入治疗  随着介入放射学发展，导管种类及技术的进步，应用球囊扩张治疗不同年龄儿童食管良性狭窄的报道日益增多，技术也日趋成熟。该技术利用扩张球囊对食管壁产生均匀的辐射状扩张力，因而对食管壁损伤小，并发症少，特别对术后吻合口狭窄进行球囊扩张其疗效肯定。

    术前准备：先天性食管闭锁外科治疗由于术式的原因，其吻合口狭窄的发生率较高，文献报道为40%，原因与本身发育条件，手术技术，吻合口有无瘘及吻合口张力有关。有人认为Haight吻合法比单纯吻合法的狭窄率更高，而解决吻合口狭窄的首选治疗方法是行球囊扩张术。另外婴儿吻合口的狭窄可以出现在术后不同的月龄发生临床症状，所以对患婴是否存在吻合口的狭窄，及吻合口狭窄程度，提倡提前诊断，提前干预，新生儿术后1～2个月就对术后吻合口进行评价，以求早期治疗。评价吻合口狭窄的最佳方式是食管吞钡检查。

    球囊导管直径：选择恰当的球囊直径是获得满意疗效和安全操作的重要因素。首次扩张的球囊直径常规选用标准是较狭窄内径稍大2～3mm试行预扩张，一般情况下选择球囊直径为5～6mm，然后依次扩大球囊直径，原则上每次扩张球囊直径增加的幅度宜小、扩张维持时间要短，增加幅度为2～4mm直径，过大的扩张球囊易使气管受压造成术中氧饱和度的下降，另外可能造成吻合口破裂等并发症。根据经验最大球囊直径的选择根据婴儿的年龄一般为3～6个月用8～10mm，6～10个月用10～12mm。

    球囊定位：根据梭形扩张的球囊，其中部对狭窄的食管壁受力最大，取得的疗效最为满意，也是球囊扩张治疗对短段型狭窄为最佳选择的原因。可以“囊腰”与导管两端金属标志呈等距离为定位正确的标志，此类婴儿定位较容易，只要根据食管吞钡摄片可确定吻合口狭窄的部位。

    扩张次数与术后病程：一般手术后吻合口需历时数周经食管黏膜上皮再生和不同程度肉芽组织形成、上皮下纤维化过程而修复。随着术后病程延长，部分患婴吻合口形成纤维性狭窄且逐渐坚硬，是造成吻合口狭窄的原因。虽然婴儿先天性食管闭锁其吻合口发生狭窄与手术操作在一定程度上有关，但是也不能忽略婴儿的生长发育，饮食质量的变化对吻合口狭窄的影响，有时可能为本病关键，也可能造成婴儿临床症状出现月龄不一。为避免吻合口形成纤维化狭窄，提倡术后1～2个月后根据吻合口实际情况就进行球囊扩张，2周后再作加强，然后随访观察，如有必要几个月后或更长时间在进行球囊扩张。同时对于食管闭锁术后的患婴同样应给予正常婴儿饮食，一旦出现对食物耐受差或反复肺炎则宜早期诊治。

    扩张术后即时疗效判断仅以扩张球囊时“囊腰”消失为依据。由于球囊扩张后造成狭窄段食管壁出血水肿，用食管造影检查可作为即刻评估术后食管黏膜完整性并除外食管穿孔。食管闭锁术后吻合口狭窄利用球囊扩张均可获得满意疗效，即使食管造影存在食管狭窄，亦以临床症状的好转及消除为依据，而非食管造影的狭窄程度。另外为了巩固疗效，每次扩张术后应积极改变饮食结构、增加食量使之接近同龄婴儿，通过有力的吞咽、咀嚼食物促使扩张后的食管狭窄区生理性间歇的被动扩张，才能巩固扩张后疗效、避免再狭窄有重要的意义。

    目前对于病因的研究仍存在着许多的未明之处。阿霉素的动物模型给大家带来帮助的同时也产生了很多困扰，很多的研究者通过这一模型得出了一些实验结果，但同时也出现了很多有争议的问题。这需在今后的工作中进一步的研究。