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门静脉高压  (K76.6)
 病因和发病机制研究进展
 
 
    1.病因研究进展
    2.发病机制研究进展  门静脉高压症是肝内血管阻力增加和门静脉血流增加的结果。多年来,人们认为肝星形细胞(HSC)在肝纤维化中起关键作用。最近研究表明,HSC也调节肝微循环和门静脉压力。活化的HSC收缩与各种因子有关,其中内皮素-1(ET-1)作用最强,而另外一些因子,如一氧化氮(NO)等促进HSC的舒张。鉴于HSC在肝纤维化和门静脉高压症中的作用,目前人们把HSC作为防止和治疗肝硬化的目标。
    (1)HSC及其收缩性:HSC位于窦周间隙,包绕肝窦并穿过肝细胞直达毗邻的肝窦。一些HSC与神经末梢紧密相连。从组织学上看,HSC类似于窦周细胞或血管平滑肌细胞,它通过控制肝窦收缩来调节肝窦血流量。急性或慢性肝损害后,HSC被激活并转化为肌成纤维细胞的表型。移位到损伤部位,通过增加细胞外基质和转化基质蛋白酶活性来提供组织修复的基本需要。在持续的肝损伤,这些改变将导致慢性炎症、细胞外基质聚集、肝纤维化并最终发生肝硬化。HSC在三维结构和超微结构特性方面都与窦周细胞相似,因此HSC被认为在肝窦中发挥窦周细胞的功能。
    (2)HSC收缩性的调节因子:ET-1:生理情况下,ET在血浆中含量低,主要由血管内皮细胞分泌产生。ET是体内最强大的血管收缩物质,对动脉、静脉以及微血管均有强大的收缩作用,且对静脉的收缩作用最大。ET具有3种亚型:即ET-1、ET-2和ET-3。这种多肽至少通过两种G蛋白结合受体起作用,分别称为A型(ETA)和B型(ETB)。ETA受体激活主要起血管收缩作用。ETB受体激活产生的不同效应与细胞类型有关,ETB1受体促进内皮细胞一氧化氮合酶引起的NO释放和血管舒张,而ETB2受体引起血管收缩。HSC和肝细胞中存在ETA和ETB受体,而肝窦内皮细胞和枯否氏细胞内只存在ETB受体。在肝硬化患者,内脏ET-1浓度与门静脉高压症程度成正比。ET-1主要在肝内合成,培养的肝窦内皮细胞和肝细胞都可释放ET-1。此外,在HSC活化期间,HSC对ET-1敏感性提高,增加ET-1的合成和释放。在一些实验性肝硬化模型,用混合的ETA/ETB受体拮抗剂来短期阻断ET受体可降低门静脉压力。
    NO:NO是一种在各种细胞过程中无所不在的信使分子,它在神经传递、炎症反应和血管紧张度的调节等过程中都起作用。NO也是一种强有力的血管舒张剂,以旁分泌的形式直接刺激鸟苷酸环化酶,导致环鸟苷酸(cGMP)水平升高、血管舒张。在肝硬化时,全身和内脏血管的NO产量增加引起高动力循环综合征。有学者研究表明NO在肝内分泌减少是肝内功能性阻力升高最主要的原因。除了血管效应,在硬化肝中NO的缺乏还有其他效应:①增加血栓的发生;②增加胶原的合成和沉积;③降低特殊黏附分子的抑制;④降低对抗氧自由基的保护作用。
    (3)HSC的激活和收缩:在肝损伤过程中,HSC被激活后产生显著的形态学改变和功能转化,表现为胶原纤维增生和细胞外基质增多。另一个激活的重要特征是通过HSC产生平滑肌蛋白。最近资料表明,ET家族是HSC收缩的强有力的激活剂,而包括NO在内的血管舒张物质有拮抗HSC收缩反应的作用。在受损肝,通过HSC的作用,ET-1的产量增高。相反,肝窦内皮细胞产生的NO减少。在细胞水平,受损肝内ET-1和NO产量异常导致肝内阻力增加,产生门静脉高压。
 
 诊断研究进展
 
 
    1.辅助诊断检查进展
    (1)实验室检查进展:
    (2)特殊检查进展:
    2.临床诊断进展
 
 治疗和预防
 
 
    外科治疗PHT的主要目的是针对其引起的食管胃底曲张静脉破裂出血。虽然门静脉高压症的外科治疗经国内外学者一百多年的临床研究和探索,其手术方式得到不断创新和完善,但疗效至今仍不能令人满意,特别是门静脉高压症的三大并发症:食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病及顽固性腹水,仍是困扰当今外科界的难题。就门静脉高压症外科治疗的手术方式而言,尽管有多样术式可供选择,但无论是选择断流术、分流术,还是断流联合分流术等争论甚多。到目前为止,尚无一种既能有效地控制出血、防止肝性脑病发生,又能从根本上改善肝脏功能的理想术式。
    1.门静脉高压症外科治疗趋势和策略  近代外科治疗门静脉高压症始于20世纪40年代,当时Whipple系统地研究并报道了门腔静脉分流术对门静脉高压症的治疗作用。随着众多学者的经验积累及实验研究不断深入开展,手术方式亦不断改进和创新。至今,已逐渐形成断流术、分流术和断流联合分流术等传统手术方式。由于内镜和介入技术及肝移植的广泛应用,门静脉高压症的外科治疗手段得到丰富。对于门静脉高压症的治疗,内镜下硬化剂注射和套扎是首选方法。即便发生食管胃底曲张静脉破裂出血,仍尽可能先使用非手术方法。一般不行急诊手术,如果确定不能止血,则可采用TIPS或行门腔静脉端侧分流术(目前多数采用远端脾肾静脉分流术,DSRS)。一般情况下不行断流术或预防性手术,认为仅20%的PHT患者可能发生食管胃底曲张静脉破裂出血,且基本能依靠非手术方法治疗达到止血目的。另外,近年来肝移植已成为外科治疗PHT的常规手术。概括起来治疗策略为:非手术治疗-TIPS或DSRS-肝移植。而日本学者通过将施行预防性手术者与未施行预防性手术者进行比较,发现前者的出血率仅为后者的1/6,5年生存率比后者高34.3%,因此主张对门静脉高压症行预防性手术,手术方式则推崇以断流术为主。我国门静脉高压症的外科治疗始于20世纪50年代。兰锡纯、黄萃庭、董方中等先后报道了脾肾静脉分流术、门腔静脉分流术。随后,肠腔静脉分流术、脾腔静脉分流术、远端脾肾静脉分流术亦相继报道。但至80年代以后,断流术已逐渐取代分流术成为我国外科治疗门静脉高压症的主要术式。手术方式主要为裘法祖所推荐的和强调结扎高位食管支的贲门周围血管离断术。因为此术式操作相对简便且效果肯定,在我国已得到广泛开展。随后又出现我国特有的断流联合分流术,目前国外尚无此术式的报道。同时,鉴于与国外PHT的病因往往是酒精性不同,我国PHT的病因多数为坏死性肝炎,因此我国学者认为在肝功能好,对出血的可能性较难准确预测的情况下,可以考虑预防性手术,术式推荐贲门周围血管离断术。
    2.门静脉高压症外科治疗的个体化原则  外科治疗门静脉高压症的传统手术方式有多种,基本上分为断流术和分流术。二者均有其理论依据,亦均收到良好的疗效,同时也必须指出,二者均有较多不足之处。长期以来,分流术和断流术孰优孰劣的争论始终贯穿于门静脉高压症外科治疗的发展过程之中,两种术式的治疗效果因人而异,难以判断孰优孰劣。门静脉高压症的外科治疗亦应遵循个体化原则。陈治平认为应根据门静脉系统血流动力学的观察指标来选择手术方式。认为如果肝脏门静脉血流灌注减少,但肝动脉血流代偿增加较多时,可行分流术;肝脏门静脉灌流很少,门体侧枝血管粗大,肝动脉血流代偿不明显时则行断流术;而门静脉成为流出道时可行门腔静脉、肠腔静脉侧侧分流或架桥分流以及传统脾肾静脉分流术。李宏为也从门静脉系统的血流动力学角度建议根据门静脉和脾静脉的直径和流量采用量化的指标来决定是否实施分流术。王维民则认为由于目前门静脉高压症血流动力学状况尚未完全清楚,门静脉系统血流动力学观测技术存在一定的局限,据此建议从简单的门静脉压力测量着手,决定适宜的手术方式。
    3.外科治疗门静脉高压症的手术方式  断流术和分流术目前仍然是治疗门静脉高压症的最常用的两种传统术式。
    (1)断流术:断流术是通过手术方式来减少或阻断门奇静脉之间的异常血流,以达到预防和阻止门静脉高压症所引起的食管胃底曲张静脉破裂大出血。自20世纪80年代以来,在我国已更多采用断流术。较常见的断流术有食管下段横断术、胃底横断术、食管下段胃底切除术、胃底曲张静脉缝扎术,贲门周围血管离断术(Hassab术)及联合断流术(Sugiura术),我国以贲门周围血管离断术最为常用。裘法祖对此术式进行了改进,提出了高位食管支的概念,认为如果要对胃底贲门周围血管做彻底的离断,则必须特别要包括对高位食管支、异位食管支和胃后静脉的离断。此术式操作相对简单,近期止血效果确切,肝性脑病发生率低。Sugiura术止血效果更好,再出血率更低,但需经胸腹两个切口来完成,操作复杂、创伤大,现多采用改良Sugiura术,即经腹用管状吻合器行食管下段横断吻合,简化了手术方式。
    断流术的合理性主要是表现在:①断流术直接阻断门奇静脉间的异常血流,主要是针对可造成曲张静脉破裂出血的胃底贲门区的侧支血管,手术目的明确,止血快而确切;②断流术后仍维持较高的门静脉压力,保持甚至增加门静脉的向肝血流,有利于术后肝细胞的再生和肝功能的改善,术后肝性脑病发生率甚低。患者生存率和劳动能力恢复率均优于分流术。文献报道,其手术死亡率为0%~10%,5年生存率为71.2%~94.1%,术后复发出血率为6.2%~13.3%,肝性脑病发生率为2.3%~4.1%,门静脉高压性胃病发生率为3%~5%。
    断流术的不足在于:①食管下段周围静脉阻断不易彻底,尤其是胃冠状静脉的高位食管支和异位高位食管支容易遗漏致使止血不彻底。②持续的门静脉高压又促使手术后新生侧支循环快速建立,使胃底食管的静脉重新曲张破裂出血,以致术后有较高的再出血率,达50%以上。③对于伴有腹水的患者,断流术后腹水往往加重且难以控制。④断流术后胃黏膜的缺血、缺氧状态持续加重,胃黏膜防御能力进一步削弱,加重了门静脉高压性胃病。⑤亦有研究表明断流术后,门静脉压虽然仍然是高出于正常值的上缘,但门静脉的血流是有所降低的。
    (2)分流术:分流术是通过门静脉与腔静脉吻合而分流血液,以降低门静脉压力,达到预防和阻止食管曲张静脉发生破裂出血的目的。1945年Whippl和Blackmor同时介绍端侧门腔静脉分流术并证明其治疗肝硬变门静脉高压症有效后,分流术随后被广泛应用于临床并逐渐成为治疗门静脉高压症的经典术式。经过不断的探索和研究,逐渐形成了一系列相对定型的不同的门体静脉分流术式,如门腔静脉分流术、肠腔静脉分流术、脾腔静脉分流术、脾肾静脉分流术及冠腔静脉分流术等。临床实践表明,分流术止血效果快速而确切,优于其他治疗方法,其控制出血率达85%~100%。分流术后胃黏膜血液循环得到改善,胃黏膜充血水肿及病变减轻,胃黏膜屏障功能得以恢复。分流术的缺点在于:①术后门静脉向肝血流减少,甚至形成离肝血流,致使术后肝脏营养严重障碍,加剧肝功能障碍,导致肝性脑病的发生。肝性脑病的发生率达40%~50%。②易发生吻合口血栓形成,致使手术失效,引起再出血。
    针对上述的不足,Warren创建了远端脾肾静脉分流术(DSRS)。该术式主要是通过胃短静脉选择性地分流食管下段和胃底曲张静脉的血流,而保持门静脉向肝的血流灌注。此术式疗效确切,复发出血率为7%,肝性脑病发生率为5%~10%,5年生存率为70%~80%。但由于该术式保留了肿大的脾脏,术后脾功能亢进的症状不能缓解,且随时间的推移,门静脉血液将逐渐减少,失去其对门静脉选择性分流的意义。国内孙衍庆则提出采用限制性门腔静脉侧侧分流术治疗门静脉高压症,即通过把吻合口口径限制在1.2cm以下(最好为0.8cm)来达到限制性分流。这样,既可以有效地降低门静脉压,达到止血的目的,又可以保持门静脉向肝血流的灌注,减少术后肝性脑病的发生。但此术式术后常常有吻合口自发扩大而失去限制性分流的现象。为了克服该缺点,王宇则在此基础上提出了附加限制环的门腔静脉侧侧分流术,并取得较好的疗效。其手术死亡率为4.6%,再出血率为4.3%,术后肝性脑病、脊髓病的发生率为5.2%。
    (3)断流联合分流术:基于断流术和分流术各有其种种合理及不足之处,国内黄耀权、郑英健于1986年在第二届全国门静脉高压症学术会议上首先提出了断流术加分流术的联合手术方式,旨在取其所长,避其所短来提高疗效。随后,该术式在临床得到广泛应用。常用的术式为:脾切除、贲门周围血管离断联合脾肾静脉分流术。联合手术的合理性在于:①直接去除食管和胃底的曲张静脉侧支。②避免单纯门体分流术后门静脉的血流大幅度减少而影响供肝血流。③减轻或防止门静脉高压性胃病。④保持脾静脉血流不中断。吴志勇总结了74例脾切除,贲门周围血管离断联合脾肾静脉分流术治疗门静脉高压症的临床经验,其术后复发出血率为1.35%,肝性脑病发生率为12%(症状较轻,半年后症状均消失)。优于单行断流术或分流术,因而提出脾切除,贲门周围血管离断联合脾肾静脉分流术应成为治疗门静脉高压症出血的首选术式。然而亦有
 
 研究热点
 
 
    回顾近百年肝硬化门静脉高压症的外科治疗,已取得一定成效,同时手术在治疗中的比重和地位也受到了强烈的撼动。由于肝硬化门静脉高压发病机制十分复杂,只能把出血这一并发症突出于临床治疗工作中。随着人们对细胞机制和肝纤维化、肝硬化病理生理的深入了解,许多致纤维化的关键环节及相应的调节基因逐渐被发现,针对这些环节进行手术或药物治疗,必将为门静脉高压症的防治带来新的希望。肝硬化门静脉高压的形成是复杂的,需要内、外科及基础学科相互协作,综合考虑,急则治其标,但不忘本,标本兼治方能从本质上达到门静脉高压症治疗的目的。
    目前对门静脉高压症的研究已进入分子学水平,各种介入治疗方法治疗门静脉高压症也已取得了令人鼓舞的疗效,但要获得突破性进展,必须与分子生物学和临床相结合,有计划、有重点地开展临床实验研究,特别是基因治疗方面的研究。
 
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