1.病因研究进展  新生儿DIC常在原发疾病的基础上发生，促发原因包括围生期缺氧、新生儿硬肿症、严重感染、严重的新生儿溶血病等。

    2.发病机制研究进展

    (1)现代凝血理论的进展：经典凝血理论即凝血的瀑布学说认为，凝血过程是一系列的酶促反应，其中包括内源性、外源性途径和共同通路，内源性途径是生理性止血中凝血过程的主要途径，外源性途径是次要的或辅助性的。近10余年来，随着凝血因子结构与功能以及因子间相互关系的逐渐阐明，特别是组织因子途径抑制物(TFPI)的发现与深入研究，使人们对组织因子(TF)和因子VII在启动血液凝固中的作用日益重视，并在传统凝血理论即凝血的瀑布学说基础上提出现代的观点。Davie与Broze等于90年代先后提出凝血过程分为两个阶段：首先是启动阶段，当血管受损后，TF立即与因子VIIa结合，从而启动TF途径(外源性途径)，但由于TFPI的存在，外源性途径的作用是短暂的，只能形成微量凝血酶；然后是放大阶段，由外源性途径生成的微量凝血酶激活血小板和因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ，通过“截短的”内源性途径生成足量凝血酶，以完成正常凝血过程。

    (2)新生儿凝血功能的特点：对新生儿凝血系统的研究已显示，新生儿尤其早产儿凝血系统与成年人在很多方面不同，如凝血因子Ⅰ～Ⅻ(Ⅷ因子除外)广泛降低，凝血抑制物AT-III、蛋白C、蛋白S和TFPI同时降低。有研究发现，虽然新生儿凝血酶生成减少，活性约为成年人的30%～50%，TFPI、AT血浆浓度约为成年人的50%，但脐血血浆中加入小剂量TF(2.5pmol/L)后血液凝固较成年人提前约90秒，生成游离凝血酶数量却达成年人的90%[(291±14)nmol/(L·min)vs(329±16)nmol/(L·min)，P＜0.01]。由于凝血因子和凝血抑制物的同时降低，新生儿表现出在较低水平上的凝血系统的平衡。新生儿出生时，因子宫收缩活动增强、阴道机械压力作用和短暂缺氧的刺激，以及建立新的循环系统，血管内皮、凝血、纤溶系统被激活。脐血中DD、TF显著增高，TFPI降低。生后第1天(与婴幼儿，学龄儿相比)TAT、DD、PAP显著增高，并在此后12d内逐渐持续减低(DD无变化)，说明新生儿生后早期凝血、纤溶活性较高，并随日龄增加而减低。

    早产儿有明显增高的出血倾向。与足月儿相比，早产儿凝血因子，抗凝物质AT-III、PC水平降低，tPA抗原、DD和FDP增高，这说明早产儿体内存在着抗凝功能的降低和继发纤溶活动加强为主的止血功能异常。

    新生儿因网状内皮系统发育不健全，易发生感染、酸中毒、低体温、缺氧、休克等病理改变，常有出凝血功能障碍。出血原因一般考虑是血管内凝血或肝脏产生凝血因子不足的结果。

    1.辅助诊断检查进展

    (1)实验室检查进展：

    ①诊断DIC的5项主要实验室指标：血小板(PLT)＜100×109/L；出生4 d内凝血酶原时间(PT)≥20s，5d以上超过正常对照3s以上；部分凝血活酶时间(APTT)＞45s；纤维蛋白原(Fbg)＜1.5g/L；D-二聚体≥324µg/L。①加上②5项中的3项，则诊断成立，并根据病程经过进行DIC分期。

    3P试验和优球蛋白溶解时间检测在新生儿期也不敏感，而凝血功能各项检查也可因新生儿期多种凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、PK、HMWK)水平低下而轻度延长，这些因素使新生儿DIC的早期诊断较困难。Sexena等认为诊断DIC高凝期的实验室指标包括APTT缩短、抑制凝血的成份(ATⅢ、C蛋白、S蛋白)减少，促进凝血的成份(纤维蛋白原、Ⅶ因子、Ⅷ因子等)及血小板数或活性增加、血液粘滞度增加等。D-二聚体作为诊断DIC的一项特异性及敏感性较高的指标已在临床上得到广泛的应用，因其在高凝期FDP阴性时即可升高，故对DIC的早期诊断有重要意义。低凝期以突发性出血为特征，常见针眼、脐端或伤口渗血不止，皮肤瘀斑或皮下血肿，可有消化道出血、泌尿道出血、肺出血甚至颅内出血。实验室检查可见PLT显著减少，PT、APTT等明显延长，ATⅢ活性下降，D-二聚体持续升高，FDP阳性。在纤溶期，出血难以控制，Fbg极低或无，FDP甚高。

    通过检测D-二聚体、Fbg、PLT及PT，结合临床表现可诊断DIC。需要提出的是，在新生儿DIC，PLT不一定减少。有作者指出接近一半的患儿PLT在正常范围，故不能以PLT正常而排除DIC的诊断。

    ②凝血功能标志物检测的研究进展：

    A.内皮细胞受损的分子标志物  目前的研究表明，血管内皮受损是DIC重要的始动机制之一，故在DIC早期患者体内即可出现血栓调节蛋白(TM)、组织纤溶酶原激活物(tPA)和纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)等反映内皮细胞受损的分子标志物的异常变化。

    a.TM：TM是存在于血管内皮细胞表面的一种凝血酶受体，主要功能是通过与凝血酶结合成复合物，在Ca^2＋的参与下，在细胞表面或磷脂小泡中激活蛋白KC(PC)而调控血液凝固。研究发现，TM-凝血酶复合物较凝血酶单独作用激活PC的效应高2万倍以上。TM还可通过激活血管中Pro-PcPB而发挥纤溶抑制作用。呼吸窘迫综合征(RDS)患儿血浆中TM含量明显高于无肺部疾患儿(276.1ng/ml vs 141.4ng/ml)，重度RDS患儿接受机械通气时，血浆TM水平明显高于接受持续气道内正压通气的中度RDS患儿(340.9ng/mlvs 174.2ng/ml)。Wada等发现，在DIC早期和DIC有关疾病的患者中，血浆TM水平在DIC早期最高[(7.32±1.67)ng/ml]，明显高于有DIC基础疾病的患者[(4.17±1.5)ng/ml]和正常人[(3.39±0.37)ng/ml]，P＜0.01，提示TM对于DIC早期的诊断有重要价值。另外，他们还提出并证实了TM是反映DIC患者预后情况的重要标志物。

    b.tPA和PAI-1：tPA生成的主要场所是内皮细胞，主要功能是激活纤溶酶(PIC)。PAI-1则是内皮细胞产生的一种丝氨酸蛋白酶抑制物。PAI-1通过与tPA结合成1∶1分子比的tPA/PAI-1复合物，而使tPA迅速灭活。Watanabe等学者发现，总PAI-1和tPA/PAI-1复合物在DIC和DIC早期明显增高，认为总PAI-1和tPA/PAI-1复合物对于DIC早期和DIC的诊断有重要价值。

    B.血小板激活的分子标志物：主要包括β-血小板球蛋白、血小板因子4、血小板颗粒膜糖蛋白-140(GMP-140)等。

    GMP-140或称白细胞分化抗原CD62b，是血小板活化依赖的α颗粒外显糖蛋白，存在于血小板α颗粒膜和血管内皮细胞内Weibel-Palade小体，以血小板膜GMP-140和血浆GMP-140二种形式存在。当血小板被激活或内皮细胞损伤时，血浆GMP-140含量可升高，是血小板激活时特异的分子标志物。

    β-血小板球蛋白和血小板因子4是存在于血小板α颗粒中的特异蛋白质，前者与内皮细胞上受体结合可明显抑制内皮细胞合成前列环素，使血小板聚集性增高，有促进血栓形成等特性。后者具有拮抗肝素，抑制胶原酶活性和促进血小板聚集等特性。

    C.凝血因子激活的分子标志物：反映凝血因子激活的分子标志物主要包括凝血酶原片段1＋2(F1＋2)、可溶性纤维蛋白单体复合物(SFMC)、TF和TFPI。

    a.F_1＋2：F_1＋2是凝血激活过程中由因子Xa复合物水解凝血酶原后所释放的含273个氨基酸的多肽片段。目前的研究表明，F_1＋2是反映因子Xa活性及凝血酶生成的分子标志物，对DIC早期的诊断有着重要的价值。

    b.SFMC：纤维蛋白原经凝血酶水解后转变成纤维蛋白单体。当纤维蛋白单体与PIC作用生成的纤维蛋白降解产物结合形成SFMC时，它们不能聚合而呈溶解状态。因此，SFMC是凝血酶和PIC同时存在的可靠证据。Okajima等学者报道，在DIC早期病理过程中，凝血酶及PIC均明显增加，致使血浆SFMC水平明显高于非DIC组，但低于DIC组(P＜0.01)。

    c.TF和TFPI：TF是存在于全身组织脏器的一种跨膜糖蛋白。TFPI是一种单链糖蛋白。血浆TFPI主要由血管内皮细胞产生，8%由血小板产生。TF是激活外源性凝血途径的启动因子，是DIC中促凝的起始物质，血浆中TF的抗原水平能够反映DIC的进展。TFPI是体内存在的一种天然的抗凝物质，能与Xa及TF/VIIa形成多元复合物而使TF/VIIa的催化活性丧失，阻碍凝血酶的生成，从而抑制依赖TF的外源性凝血途径。Ohkura等检测37例DIC患者及36例DIC早期患者的TFPI-Xa复合物并与137例非DIC患者作对照，研究发现，血浆TFPI-Xa复合物水平在DIC患者及DIC早期患者是一种异常的独立的分子标记物，与TF等无明显关系，而Shimura等研究发现DIC早期患者血浆TF和TFPI抗原水平较非DIC患者显著增高，且血浆完整的TFPI抗原在DIC早期患者中明显低于DIC患者和正常人，而缩短的TFPI抗原(可能是完整的TFPI经蛋白水解的作用)水平明显增高，表明在DIC早期中TFPI的消耗及高凝状态的发生和缩短的TFPI抗原水平的增高对DIC可有诊断作用。有研究发现，在整个DIC病程中，血浆TF首先开始上升并在DIC前1d达到最高峰，其次是载脂蛋白TFPI，最后是游离TFPI。因TF、载脂蛋白TFPI到达最高水平时间的不同，不仅可以早期诊断DIC，而且还可以监测DIC的病程。TFPI是近10年来发现的外源性凝血的生理抗凝物质，近年的临床和实验研究还表明TFPI不仅具有抗凝还具有抗炎的作用。TF和TFPI的平衡失调在动脉粥样硬化、血管再狭窄和急性呼吸窘迫综合征等多种疾病发生中的作用越来越受到重视。

    D.抗凝系统活化的分子标志物：抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)是人体血浆生理性抑制物中最重要的一种抗凝物质。当体内凝血系统激活导致凝血酶生成增多时，AT-Ⅲ即与凝血酶以1∶1摩尔相结合形成凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)，从而使80%的凝血酶灭活。故体内TAT水平的变化不仅可直接反映凝血酶生成的状况，而且可较为准确地反映抗凝系统激活的状况。DIC早期体内凝血及抗凝血系统均被激活，致使血浆TAT水平明显增高。

    E.纤溶系统活化的分子标志物：纤溶系统活化的分子标志物主要包括D-二聚体(D-dimer，DD)和PIC-抗PIC复合物(PAP)。

    a.DD：DD是PIC水解交联纤维蛋白所形成的特异性降解产物。它的出现表明体内同时有血栓形成及血栓溶解过程。纤维蛋白(原)降解产物(FDP)既是纤维蛋白原又是纤维蛋白的降解产物，是由原发性和继发性纤溶产生的；而DD是交联的纤维蛋白的产物，特异地反映继发性纤溶，所以在诊断DIC方面，DD比FDP更敏感。

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    DIC的治疗措施包括积极治疗原发病、消除病因、纠正低氧、纠正酸中毒、防治休克、保护心肝肾功能、抗凝及抗纤溶等。抗凝治疗主要是抗凝剂的使用，首选肝素。在DIC高凝期与进行期，使用肝素是必要的。肝素抗DIC的机理包括：与ATⅢ结合，增强ATⅢ对丝氨酸蛋白酶的灭活作用；刺激VEC释放t-FPI，抑制组织因子途径；刺激VEC释放t-PA，促进纤溶活性；抑制单核细胞的TNF和TF的表达。可见，肝素既有抗凝作用，又有促纤溶和抑制炎症反应的作用。为预防肝素引起的出血危险，在应用肝素后需补充凝血因子(新鲜血浆、冷沉淀物等)。本组患儿在应用肝素后均输注新鲜血浆，未发现用肝素引起或加重出血的现象。近年来国内外提倡应用微小剂量肝素治疗新生儿DIC，既有效又无明显副作用，值得推广。小分子肝素也以其疗效稳定、引起出血的危险性小而得到重视。其它抗凝药物包括纤溶制剂(如尿激酶)、抗血小板聚集药(如潘生丁、阿司匹林)、低分子右旋糖酐、中药制剂(如复方丹参)等。抗纤溶药物有6-氨基己酸、氨甲环酸和对羧基苄胺等，本文病例应用6-氨基己酸及氨甲环酸静脉注射。国外也曾有报道用抗纤溶药物-甲黄酸萘莫他特(一种选择性抑制纤溶酶的蛋白酶抑制剂)治疗DIC取得成功的例子。但DIC是一个复杂的病理过程，不同原因引起的DIC机制也有所不同，因此治疗必须从实际出发，综合考虑。相信随着生物医学技术的发展和临床工作者对DIC警惕性的提高，DIC的治愈率将越来越高。

    1.近年来，随着对现代凝血理论研究的不断深入，凝血功能的变化与新生儿疾病的关系越来越受到重视，特别是对新生儿出血倾向、新生儿DIC、新生儿危重症凝血功能变化的研究，使检测反映早期凝血功能障碍或DIC早期的分子标志物成为可能，是进一步提高新生儿(尤其是早产儿、极低体重儿)疾病抢救成功率的研究热点之一。

    2.临床上常在患儿出现广泛的出血时才考虑DIC，而此时DIC已发展为低凝期甚至纤溶期，治疗效果很差。众所周知，高凝期为DIC最佳治疗期，但此期特别短，症状不典型，不易捕捉。

    3.已处于DIC晚期，几乎所有的病人都已出现难以控制的广泛出血和多脏器功能严重损害，多数患者已失去抢救时机。早诊断DIC，能夺得抢救时机，大大提高治愈率。因此对有围生期缺氧、新生儿硬肿症、严重感染、严重溶血病等患者要警惕DIC的发生，及时监测各项有关指标。

    4.DIC早期是指临床上有DIC病因的存在，同时有凝血和纤溶反应的异常，但尚未达到DIC确诊标准的亚临床状态。检测早期凝血功能障碍或DIC早期相关分子标志物在新生儿(尤其早产儿、极低体重儿)疾病的早期即能反映凝血功能障碍，同时给予治疗可以避免发生出血、血栓形成以及DIC，可能会进一步提高新生儿(尤其早产儿、极低体重儿)疾病的抢救成功率。

    5.在DIC早期，FDP可以不高或轻度升高，3P试验和优球蛋白溶解时间检测在新生儿期也不敏感，而凝血功能各项检查也可因新生儿期多种凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、PK、HMWK)水平低下而轻度延长，这些因素使新生儿DIC的早期诊断较困难。需要提出的是，在新生儿DIC，PLT不一定减少。本文A组PLT＜100×10⁹/L者仅8例，B组也只有7例，接近一半的患儿PLT在正常范围，故不能以PLT正常而排除DIC的诊断。

    6.判定是否发生DIC，成人已在临床和实验室资料的基础上制定了诊断标准。一项Meta分析显示，传统指标血小板、纤维蛋白原、凝血酶原时间(PT)、APTT的诊断价值较低，TAT、PAP、AT-Ⅲ的诊断价值次之，SFMC、FDP、DD的诊断价值较高。然而这些标准并不一定适用于新生儿，对新生儿DIC的诊断筛查检验必须参照适合于足月儿或早产儿的正常值。目前，尚无新生儿及早产儿用于早期判断凝血功能障碍的分子标志物的统一正常值。